Detección de hidrogeles para determinar sus propiedades antifibróticas mediante la implantación de alginatos con códigos de barras celulares en ratones y un no

Aug 12, 2023

Nature Biomedical Engineering volumen 7, páginas 867–886 (2023)Cite este artículo

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La detección de propiedades antifibróticas en biomateriales implantables se ve limitada por la necesidad de realizar pruebas in vivo. Aquí mostramos que el rendimiento de la detección in vivo se puede aumentar mediante códigos de barras celulares en una biblioteca combinatoria químicamente modificada de formulaciones de hidrogel. El método implica la implantación de una mezcla de formulaciones de alginato, cada una con un código de barras con células endoteliales de la vena umbilical humana de diferentes donantes, y la asociación de la identidad y el rendimiento de cada formulación mediante el genotipado de polimorfismos de un solo nucleótido de las células mediante secuenciación de próxima generación. Utilizamos el método para detectar 20 formulaciones de alginato en un solo ratón y 100 formulaciones de alginato en un solo primate no humano, e identificamos tres formulaciones de hidrogel de plomo con propiedades antifibróticas. La encapsulación de islotes humanos con una de las formulaciones condujo a un control glucémico a largo plazo en un modelo de diabetes en ratones, y el recubrimiento de catéteres de grado médico con las otras dos formulaciones evitó el crecimiento fibrótico excesivo. La detección de alto rendimiento de biomateriales con códigos de barras in vivo puede ayudar a identificar formulaciones que mejoren el rendimiento a largo plazo de los dispositivos médicos y de las células terapéuticas encapsuladas en biomateriales.

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Los datos principales que respaldan los resultados de este estudio están disponibles en el artículo y en su información complementaria. Se puede acceder a los datos de secuenciación sin procesar generados en este estudio a través de Figshare en https://figshare.com/projects/In_vivo_screening_of_hidrogel_library_using_celular_barcoding_identifies_biomaterials_that_mitigate_host_immune_responses_and_fibrosis/144375. Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio están disponibles para fines de investigación a través de los autores correspondientes previa solicitud razonable.

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Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (R01 DK120459 a OV y DYZ), JDRF (3-SRA-2021-1023-SB a OV) y la beca de la Academia de la Universidad Rice (a MIJ). Agradecemos el apoyo de la National Science Foundation por el acceso al ToF-SIMS, apoyado a través de CBET1626418. Los análisis ToF-SIMS y el recubrimiento por giro se llevaron a cabo con el apoyo de la Autoridad de Equipos Compartidos de la Universidad Rice. También agradecemos al personal de las instalaciones de recursos animales de la Universidad Rice por su ayuda con la investigación con animales.

Sudip Mukherjee

Dirección actual: Escuela de Ingeniería Biomédica, Instituto Indio de Tecnología (BHU), Varanasi, Uttar Pradesh, India

David Yu Zhang

Dirección actual: NuProbe USA, Houston, TX, EE. UU.

Estos autores contribuyeron igualmente: Sudip Mukherjee, Boram Kim, Lauren Y. Cheng.

Departamento de Bioingeniería, Universidad Rice, Houston, TX, EE. UU.

Sudip Mukherjee, Boram Kim, Lauren Y. Cheng, Michael David Doerfert, Jiaming Li, Andrea Hernandez, Lily Liang, Maria I. Jarvis, Cody Fell, Ping Song, David Yu Zhang y Omid Veiseh

CellTrans, Inc., Chicago, IL, EE. UU.

Peter D. Ríos, Sofia Ghani, Ira Joshi y Douglas Isa

Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad de Cornell, Ithaca, Nueva York, EE. UU.

Trisha Rayo

Laboratorio SIMS, Autoridad de Equipos Compartidos, Universidad Rice, Houston, TX, EE. UU.

Tanguy Terlier

Departamento de Hematopatología, División de Patología/Medicina de Laboratorio, Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, TX, EE. UU.

Roberto N. Miranda

División de Cirugía de Trasplantes, Universidad de Virginia, Charlottesville, VA, EE. UU.

Jose Oberholzer

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SM, BK, LYC, DYZ y OV diseñaron los estudios, analizaron los datos y escribieron el artículo. SM, BK, LYC, MDD, JL, AH, LL, MIJ, PDR, SG, IJ, DI, TR, TT, CF, PS, JO, OV y DYZ realizaron los experimentos. SM, BK, MDD y LYC llevaron a cabo los análisis estadísticos y prepararon presentaciones que comunicaban conjuntos de datos. RNM, TT, DYZ y OV brindaron asesoramiento y soporte técnico durante todo el estudio, y DYZ y OV supervisaron el estudio. Todos los autores discutieron los resultados y la preparación del artículo.

Correspondencia a David Yu Zhang u Omid Veiseh.

OV es cofundador y accionista importante de Sigilon Therapeutics, Avenge Bio y Pana Bio. DYZ posee una participación significativa en NuProbe Global y Torus Biosystems y recibe ingresos por consultoría, y posee una participación significativa en Pana Bio. JO es científico fundador y accionista importante de Sigilon Therapeutics y CellTrans Inc.

Nature Biomedical Engineering agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores pares están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

A la izquierda del esquema se encuentran dos de los alginatos de plomo que contienen triazol anteriores (B1-A21 y Z1-A34) que previenen la fibrosis en modelos de ratón y NHP. Se sintetizaron un total de 211 nuevos análogos de alginato variando el conector hidrófilo principal (Azido PEG-amina) y el conector hidrófobo (yodobencilamina) combinados con un conjunto de clases de alquinos resaltadas en colores azules.

a, Ensayo de gelificación de análogos de alginato utilizando atrapamiento con rodamina B. b, Imágenes representativas de la formación de cápsulas utilizando análogos de alginato. Barra de escala, 2 mm. c, Después de los estudios de caracterización iniciales, que incluyeron pureza, solubilidad y capacidad de formación de gel, se utilizaron 149 polímeros de alginato para la prueba de detección. d, Ensayos mecánicos (trabajo a reventar) con diferentes formulaciones de alginato. Para el análisis estadístico se utilizó ANOVA unidireccional con corrección de Bonferroni; ***P = 0,0007 (Z1-A34), ***P = 0,0009 (B1-A51), ns; no significativo para comparaciones con SLG20. Todas las barras de error indican la media ± sem de n = 20 réplicas. ei, prueba de permeabilidad FITC-dextrano con diferentes alginatos modificados. Todas las barras de error indican la media ± sem de n = 5 réplicas.

La preparación de la biblioteca implicó un paso de PCR múltiple para amplificar los loci de SNP, un paso de PCR de codificación de barras para agregar un código de barras de posición a cada muestra y un procedimiento de enmienda del adaptador de secuenciación basado en ligación. a, Antes de la optimización, la tasa de acierto de la biblioteca era <10 %, y los dímeros de cebador y los productos de PCR no específicos contribuyeron a la mayoría de las lecturas. b, Después de la optimización, la tasa objetivo se incrementó a >80 % independientemente de la baja entrada de ADN (<1 ng) en el material de partida.

Los datos de Fastq NGS se demultiplexaron mediante códigos de barras de filas y columnas para reagrupar secuencias amplificadas a partir de la misma entrada de ADN. Luego, para cada secuencia de amplicones, se aplicó la función grep para buscar los alelos dominantes y variantes para calcular la frecuencia de los alelos variantes (VAF) para cada locus de SNP. Si las células encapsuladas comprendían solo un donante, el perfil de VAF se comparó con los perfiles de los 20 donantes de HUVEC previamente seleccionados. El donante con la tasa de compatibilidad más alta fue identificado como la célula donante encapsulada. Cuando se utilizaron uno o dos donantes como células encapsuladas, se calculó la probabilidad logarítmica de todas las posibles composiciones de donantes. La composición con la probabilidad logarítmica general más alta se determinó como la composición celular (control de calidad para el análisis de probabilidad logarítmica: 1) al menos 25/30 loci SNP tenían una cobertura de secuenciación >50; y 2) probabilidad logarítmica general superior a -200, y 3) medición de bondad superior a 10, donde la bondad se define como la diferencia de probabilidad logarítmica entre el par de donantes más probable y el segundo más probable). El material correspondiente a la célula donante o composición celular identificada sería el material que encapsula las células.

a, Se probaron tres materiales diferentes; UP-VLVG (control), B1-A51 (uno de los materiales negativos) y Z1-A34 (uno de los materiales positivos). b, flujo de trabajo esquemático de la detección de tres materiales que contienen donantes duales mixtos. cd. Después de dos semanas de implante, se recuperaron las cápsulas de cada ratón (M1-M3) y se separaron en tres grupos según los niveles de fibrosis. e, resultado representativo del mapa de calor del par de donantes identificado. f, 39 asignado a Z1-A34 (material de control positivo), codificado por H16:H14 en una proporción de 1:2; 4 asignados a UP-VLVG codificados por H6:H8 en una proporción de 1:2; 0 muestra asignada a B1-A51. En total, se mapearon 43/45 muestras del perfil SNP de 400 donantes. Se representaron gráficamente las proporciones de cada material correspondientes a pares de donantes, y Z1-A34 mostró el valor más alto, lo que indica las mejores propiedades inmunoprotectoras.

a, Se fabricaron cápsulas que contenían islotes humanos con una densidad celular final con 4.000, 8.000 y 16.000 IEQ/volumen de alginato (ml). Los valores finales de IEQ en cada cápsula fueron 10, 20 y 40 IEQ por cápsula, respectivamente. En cada grupo, se implantaron 500 µl, 250 µl y 125 µl de cápsulas en el espacio IP, que contenían un total de 2000 IEQ por ratón. Todas las barras de error indican la media ± sem de n = 20 réplicas biológicas. b, Imágenes representativas de cápsulas Z1-A34 previas al implante. La tinción con ditizona indica islotes viables dentro de la matriz de la cápsula. Después de la encapsulación, los islotes muestran buena viabilidad (vivos: verdes, muertos: rojos).

ab, se representó gráficamente la intensidad total de dos picos principales analizados por ToF-SIMS (a, CN− yb, Br−) para compararlos con el catéter no modificado. c, datos XPS para catéteres modificados Met-Z1A3 y Met-B2-A17 no modificados que muestran el peso. % de átomos específicos de moléculas pequeñas, lo que indica un recubrimiento exitoso. d, Imágenes SEM representativas de catéteres recubiertos y no modificados. por ejemplo, característica de la superficie de catéteres recubiertos con moléculas de plomo mediante espectroscopia Raman. Se analizaron los catéteres previos al implante o posteriores al explante (4 u 8 semanas) para confirmar la presencia de moléculas recubiertas (e, catéteres Met-Z1-A3, f, Met-B2-A17, g, Met-Z1-A34). Todas las barras de error indican la media ± sem de n = 2 réplicas.

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Mukherjee, S., Kim, B., Cheng, LY et al. Detección de propiedades antifibróticas de hidrogeles mediante la implantación de alginatos con códigos de barras celulares en ratones y en un primate no humano. Nat. Biomédica. 7 de Inglaterra, 867–886 (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01016-2

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Recibido: 23 de febrero de 2022

Aceptado: 27 de febrero de 2023

Publicado: 27 de abril de 2023

Fecha de emisión: julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-023-01016-2

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